为了规范和更新慢性乙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗,实现世界卫生组织提出的“2030年消除病毒性肝炎作为公共卫生危害”目标,中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2022年组织国内有关专家,以国内外慢性乙型肝炎病毒感染的基础和临床研究进展为依据,结合我国的实际情况,更新形成了《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》。以更广泛进行筛查、更积极预防和抗病毒治疗为原则,为慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗提供重要依据。现摘要转载指南推荐意见如下:推荐意见1:对HBsAg阴性母亲的新生儿,应在出生后12h内尽早接种10μg重组酵母乙型肝炎疫苗,在1、6个月时分别接种第2和第3剂乙型肝炎疫苗(A1)。危重症新生儿,如超低体质量儿(<1000g)、严重出生缺陷、重度窒息、呼吸窘迫综合征等,应在生命体征平稳后,尽早接种第1剂乙型肝炎疫苗(A1)。推荐意见2:对HBsAg阳性或不详母亲的新生儿,应在出生后12h内尽早注射一剂次100IUHBIG,同时在不同部位接种10μg重组酵母乙型肝炎疫苗。在1、6个月时分别接种第2和第3剂乙型肝炎疫苗(A1)。建议对HBsAg阳性或不详母亲所生儿童,于接种第3剂乙型肝炎疫苗后1~2个月时进行HBsAg和抗-HBs检测。若HBsAg阴性、抗-HBs<10mIU/ml,可按0、1、6个月免疫程序再接种3剂乙型肝炎疫苗;若HBsAg阳性,为免疫失败,应定期监测(A1)。推荐意见3:HBsAg阳性或不详母亲的早产儿、低体质量儿(<2500g)也应在出生后12h内尽早接种HBIG和第1剂乙型肝炎疫苗。早产儿或低体质量儿满1月龄后,再按0、1、6个月程序完成3剂次乙型肝炎疫苗免疫(A1)。推荐意见4:新生儿在出生12h内接种了HBIG和乙型肝炎疫苗后,可接受HBsAg阳性母亲的哺乳(B1)。推荐意见5:对于未接种或未完成全程乙型肝炎疫苗接种的儿童,应及时进行补种。第1剂与第2剂间隔时间应≥28d,第2剂与第3剂间隔应≥60d(A1)。推荐意见6:对3剂免疫程序无应答者,可再接种1剂60μg或3剂20μg乙型肝炎疫苗,并于完成第2次接种程序后1~2个月时检测血清抗-HBs,如仍无应答,可再接种1剂60μg重组酵母乙型肝炎疫苗(A1)。推荐意见7:意外暴露于HBV者可按照以下方法处理:(1)在伤口周围轻轻挤压,排出伤口中的血液,再对伤口用等渗盐水冲洗,然后用消毒液处理(A1)。(2)应立即检测HBsAg、HBVDNA,3~6个月后复查(A1)。(3)如接种过乙型肝炎疫苗并有应答者,且已知抗-HBs阳性(抗-HBs≥10mIU/ml)者,可不再注射HBIG或乙型肝炎疫苗。如未接种过乙型肝炎疫苗,或虽接种过乙型肝炎疫苗,但抗-HBs<10mIU/ml或抗-HBs水平不详者,应立即注射HBIG200~400IU,同时在不同部位接种1剂乙型肝炎疫苗(20μg),于1个月和6个月后分别接种第2剂和第3剂乙型肝炎疫苗(20μg)(A1)。推荐意见8:在不涉及入托、入学和入职的健康体格检查或就医时,应进行HBsAg筛查。对一般人群均应进行HBsAg筛查,特别是人类免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus,HIV)感染者、男男性行为者、静脉药瘾者、HBV感染者的性伴侣和家庭接触者、接受免疫抑制剂或抗肿瘤药物、抗丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus,HCV)药物治疗者等,以及孕妇和育龄期、备孕期女性(B1)。推荐意见9:对HBsAg阳性者,包括正在接受抗病毒治疗的CHB患者,应尽可能采用高灵敏且检测线性范围大的HBVDNA检测方法(定量下限为10~20IU/ml)(A1)。十|抗病毒治疗的适应证|推荐意见10:对于血清HBVDNA阳性,ALT持续异常(>ULN),且排除其他原因所致者,建议抗病毒治疗(B1)。推荐意见11:对于血清HBVDNA阳性者,无论ALT水平高低,只要符合下列情况之一,建议抗病毒治疗:(1)有乙型肝炎肝硬化家族史或HCC家族史(B1);(2)年龄>30岁(B1);(3)无创指标或肝组织学检查,提示肝脏存在明显炎症(G≥2)或纤维化(F≥2)(B1);(4)HBV相关肝外表现(如HBV相关性肾小球肾炎等)(B1)。推荐意见12:临床确诊为代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化患者,无论其ALT和HBVDNA水平及HBeAg阳性与否,均建议抗病毒治疗。同时应注意寻找并治疗肝硬化的其他病因(如酒精、肥胖、糖尿病、自身免疫或遗传代谢性肝病等)(B1)。推荐意见13:HBeAg阳性CHB患者首选NAs(ETV、TDF、TAF或TMF)治疗(A1)。大多数患者需要长期用药,最好至HBsAg消失再停药。如因各种原因希望停药,治疗1年HBVDNA低于检测下限、ALT复常和HBeAg血清学转换,再巩固治疗至少3年(每隔6个月复查1次)仍保持不变,且HBsAg<100IU/ml,可尝试停药,但应严密监测,延长疗程可减少复发(B2)。推荐意见14:HBeAg阳性CHB患者也可采用Peg-IFN-α治疗。治疗24周时,若HBVDNA下降<2log10 IU/ml且HBsAg定量仍>2×104 IU/ml,建议停用Peg-IFN-α治疗,改为NAs治疗(A1)。Peg-IFN-α有效患者疗程为48周,可以根据病情需要延长疗程,但不宜超过96周(B1)。推荐意见15:HBeAg阴性CHB患者首选NAs(ETV、TDF、TAF或TMF)治疗(A1)。建议HBsAg消失和/或出现抗-HBs,且HBVDNA检测不到,巩固治疗6个月仍检测不到者,可停药随访(B1)。推荐意见16:HBeAg阴性CHB患者也可采用Peg-IFN-α治疗。治疗12周时,若HBVDNA下降<2log10 IU/ml,或HBsAg定量下降<1log10 IU/ml,建议停用Peg-IFN-α治疗,改为NAs治疗(B1)。有效者疗程为48周,可以根据病情需要延长疗程,但不宜超过96周(B1)。推荐意见17:在一些符合条件的患者中,如:NAs治疗后HBVDNA定量<检测下限、HBeAg阴转,且HBsAg<1500IU/ml时,结合患者意愿可考虑加用Peg-IFN-α治疗,以追求临床治愈。治疗24周后,若HBsAg<200IU/ml或下降>1log10 IU/ml,建议继续NAs联合Peg-IFN-α治疗至48~96周;治疗24周后,若HBsAg仍≥200IU/ml,可考虑停用Peg-IFN-α,继续NAs治疗(B2)。推荐意见18:代偿期乙型肝炎肝硬化患者,推荐采用ETV、TDF、TAF进行长期抗病毒治疗;如果采用Peg-IFN-α治疗,需密切监测相关不良反应(A1)。推荐意见19:失代偿期乙型肝炎肝硬化患者,推荐采用ETV或TDF长期治疗,禁用Peg-IFN-α治疗(A1),若必要可以应用TAF治疗(B1)。推荐意见20:CHB患者应用ETV、TDF、TAF或TMF治疗48周,HBVDNA可检出者(HBVDNA>20IU/ml),排除依从性和检测误差后,可调整NAs治疗(应用ETV者换用TDF或TAF,应用TDF或TAF者换用ETV,或两种药物联合使用)(B1)。也可以联合Peg-IFN-α治疗(B1)。推荐意见21:乙型肝炎肝硬化患者应用ETV、TDF或TAF治疗24周,若HBVDNA仍可检出(HBVDNA>20IU/ml),排除依从性和检测误差后,建议调整NAs治疗(应用ETV者换用TDF或TAF,应用TDF或TAF者换用ETV,或两种药物联合使用)(C2)。推荐意见22:所有接受化学治疗、靶向药物及免疫抑制剂治疗的患者,开始治疗前均应常规筛查HBsAg、抗-HBc和/或HBVDNA(A1)。对于HBsAg和/或HBVDNA阳性者,在开始化学治疗、靶向药物及免疫抑制剂治疗前至少1周、特殊情况可同时应用ETV、TDF或TAF抗病毒治疗(A1)。对于HBsAg阴性、抗-HBc阳性患者,若使用B淋巴细胞单克隆抗体或进行造血干细胞移植,或伴进展期肝纤维化/肝硬化,建议应用ETV、TDF或TAF抗病毒治疗(B1)。推荐意见23:慢性HBV感染者准备近期妊娠,或妊娠期间有抗病毒指征时,在充分沟通并知情同意后,可以使用TDF治疗(B1)。如合并肾功能不全,可考虑使用TAF治疗(B2)。推荐意见24:抗病毒治疗期间意外妊娠的患者,若使用TDF治疗,建议继续妊娠;若使用ETV,可不终止妊娠,建议换用TDF治疗(B1)。若应用干扰素治疗,建议向孕妇和家属充分告知风险,由其决定是否继续妊娠。若继续妊娠,应停用干扰素,换用TDF治疗(C2)。推荐意见25:妊娠中晚期HBVDNA定量>2×105 IU/ml,在充分沟通并知情同意的基础上,于妊娠第24~28周开始应用TDF抗病毒治疗(A1)。建议HBeAg阳性慢性HBV感染者(免疫耐受期)母亲于产后可考虑即刻或1~3个月时停药,停药后应至少每3个月检测肝脏生物化学和HBVDNA等指标,直至产后6个月,发生肝炎活动者应立即启动抗病毒治疗(A2);HBeAg阳性或阴性CHB母亲,在充分沟通和知情同意的基础上,产后可继续治疗。应用TDF治疗者,母乳喂养不是禁忌证(C2)。推荐意见26:对于进展期肝病或肝硬化患儿,无论年龄大小,均应及时进行抗病毒治疗,但需考虑长期治疗的安全性及耐药问题。1岁及以上儿童可考虑普通干扰素α治疗;2岁及以上儿童可选用ETV或TDF治疗;5岁及以上儿童可选用Peg-IFN-α-2a;12岁及以上儿童可选用TAF治疗(A1)。推荐意见27:对于HBVDNA阳性,ALT<ULN的患儿需进行肝组织学评估,如肝脏组织学分级G≥1,应该抗病毒治疗(B1);对于年龄1~7岁的患儿,即使缺少肝脏病理学检查结果,在充分沟通及知情同意的前提下,也可考虑抗病毒治疗。使用抗病毒药物和方案参照儿童进展期CHB(C1)。推荐意见28:慢性肾脏病患者、肾功能不全或接受肾脏替代治疗的CHB患者,推荐ETV或TAF抗HBV治疗,不建议应用ADV或TDF(B1)。对于存在肾脏损伤高危风险的CHB患者,应用任何NAs抗病毒过程中均需监测肾功能变化。已应用ADV或TDF的患者发生肾脏或骨骼疾病或存在高危风险时,建议改用ETV或TAF(B1)。推荐意见29:HCV和HBV合并感染者应用DAA治疗HCV时,若HBsAg阳性,需给予NAs治疗以预防HBV再激活,DAA治疗结束12周后,可考虑停止NAs治疗(B2);HBsAg阴性、抗-HBc阳性者应用DAA期间,需密切监测HBVDNA和HBsAg定量,如HBsAg阳转,建议应用NAs治疗(B2)。推荐意见30:HBV和HIV合并感染者,建议选择对HIV和HBV均有效的抗病毒药物组合,同时选择2种抗HBV活性的药物(A1)。推荐意见31:HBV相关急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭患者,若HBsAg阳性建议应用ETV、TDF或TAF抗病毒治疗(A1)。推荐意见32:HBV相关HCC患者,若HBsAg阳性,建议应用ETV、TDF或TAF进行抗病毒治疗(A1)。推荐意见33:因HBV相关感染进行肝移植患者,若HBsAg阳性,建议在肝移植前开始应用ETV、TDF或TAF进行抗病毒治疗(A1)。
原发性肝癌诊疗指南(2022年版)国家卫生健康委办公厅一、概述原发性肝癌是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因,严重威胁我国人民的生命和健康。原发性肝癌主要包括肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)、肝内胆管癌(intrahepaticcholangiocarcinoma,ICC)和混合型肝细胞癌-胆管癌(combinedhepatocellular-cholangiocarcinoma,cHCC-CCA)三种病理学类型,3者在发病机制、生物学行为、组织病理学、治疗方法及预后等方面差异较大,其中HCC占75%~85%、ICC占10%~15%。本指南中的“肝癌”仅指HCC。为进一步规范我国肝癌诊疗行为,2017年6月原国家卫生和计划生育委员会公布了《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)》,国家卫生健康委员会于2019年12月进行了更新。《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》反映了当时我国肝癌诊断和多学科综合治疗及研究的状况,对规范肝癌的诊疗行为、改善肝癌患者预后、保障医疗质量和医疗安全及优化医疗资源发挥了重要作用。自《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》发布以来,国内外在肝癌的诊断、分期及治疗方面出现了许多符合循证医学原则的高级别证据,尤其是适应中国国情的研究成果相继问世。为此,国家卫生健康委员会委托中华医学会肿瘤学分会联合中国抗癌协会肝癌专业委员会、中华医学会超声医学分会、中国医师协会外科医师分会和中国医师协会介入医师分会等组织全国肝癌领域的多学科专家,结合肝癌临床诊治和研究的最新实践,再次修订并更新形成《原发性肝癌诊疗指南(2022年版)》(以下简称指南),旨在推动落实并达成《“健康中国2030”规划纲要》中总体癌症5年生存率提高15%的目标。证据评价与推荐意见分级、制定和评价(GradingofRecommendations,Assessment,DevelopmentandEvaluation,GRADE)方法学是目前使用最广泛的证据评价和推荐意见分级系统。GRADE系统包括两部分,第一部分为证据评价,根据证据中的偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚,将证据质量分为高、中、低和极低4个水平;第二部分为推荐意见分级,考虑医学干预的利弊平衡、证据质量、价值观念与偏好及成本与资源耗费等因素制定推荐意见,并将推荐意见分为强推荐和弱推荐(有条件推荐)两种。医学干预的利弊差别越大、证据质量越高、价值观念与偏好越清晰越趋同、成本与资源耗费越小,则越应该考虑强推荐。反之,则应考虑弱推荐(有条件推荐)。本指南中的循证医学证据等级评估参照了上述GRADE分级的指导原则,采用了《牛津循证医学中心分级2011版》作为辅助工具来具体执行证据分级(附录1)。在从证据转换成推荐意见的方法上,专家组主要参考了上述GRADE分级对推荐意见分级的指导原则,同时结合了美国临床肿瘤学会指南的分级方案,对推荐意见分级做了相应的修改(附录2)。最终将推荐强度分为三个等级,分别是强推荐、中等程度推荐和弱推荐。强推荐代表专家组对该推荐意见反映了最佳临床实践有很高的信心,绝大多数甚至所有的目标用户均应采纳该推荐意见。中等程度推荐代表专家组对该推荐意见反映了最佳临床实践有中等程度的信心,多数目标用户会采纳该推荐意见,但执行过程中应注意考虑医患共同决策。弱推荐代表专家组对该推荐意见反映了最佳临床实践有一定的信心,但是应该有条件地应用于目标群体,强调医患共同决策。二、筛查和诊断(一)肝癌高危人群的筛查与监测对肝癌高危人群的筛查与监测,有助于肝癌的早期发现、早期诊断和早期治疗,是提高肝癌疗效的关键。肝癌高危人群的快速、便捷识别是实施大范围肝癌筛查的前提,而对人群肝癌风险的分层评估是制定不同肝癌筛查策略的基础。在我国,肝癌高危人群主要包括:具有乙肝病毒(hepatitisBvirus,HBV)和(或)丙肝病毒(hepatitisCvirus,HCV)感染、过度饮酒、非酒精性脂肪性肝炎、其他原因引起的肝硬化及有肝癌家族史等人群,尤其是年龄>40岁的男性。目前,尽管抗HBV和抗HCV治疗可显著降低肝癌的发生风险,但仍无法完全避免肝癌的发生。由我国学者研发的适用于多种慢性肝病和各种族的肝癌风险评估模型age-male-AlBi-plateletsscore(aMAP评分),可便捷地将肝病人群分为肝癌低风险(0~50分)、中风险(50~60分)和高风险(60~100分),各组肝癌的年发生率分别为0~0.2%、0.4%~1.0%和1.6%~4.0%,有助于确定肝癌的高风险人群(证据等级2,推荐B)。借助肝脏超声显像和血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)进行肝癌早期筛查,建议高危人群至少每隔6个月进行1次检查(证据等级2,推荐A)。通过实现社区、医院一体化筛查新模式,做到应筛尽筛
在很多人的观念里,中药都是纯天然、安全无毒的,因而比西药安全,可以放心服用,所以有不少人明明身体健康,却把中药当成滋补品长期服用,或当做预防疾病的灵丹妙药,而且认为:中药是用来调理身体的,那么药量和服
本共识为规范慢性乙型肝炎(慢乙肝)临床治愈(或功能性治愈)的治疗策略和技术原则而制订。本共识旨在帮助临床医生在提高慢乙肝临床治愈的抗病毒治疗中做出合理决策。本共识制订的循证医学证据主要来源于慢乙肝核苷类药物经治患者或核苷类药物先行治疗患者。本共识中的证据等级分为A、B和C三个等级,推荐等级分为1和2两个级别(表1,根据GRADE分级修订)。随着HBV疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白的母婴阻断措施的普及和强效抗病毒药物的应用,HBV感染的防治取得了长足的进步,然而慢性HBV感染仍是全球重大公共卫生问题。全世界约有2.4亿慢性HBV感染者,每年约超过65万人死于HBV相关终末期肝病,包括肝功能衰竭、肝硬化和肝细胞癌(HCC)。慢乙肝的治疗目标是延缓或减少肝硬化失代偿、肝功能衰竭和HCC的发生,从而改善患者生活质量和延长生存时间。HBsAg阴转与肝脏功能改善、组织病理改善以及长期预后改善相关,是目前国内外最新慢乙肝防治指南推荐的理想治疗目标,即功能性治愈或称为临床治愈。然而直接抗病毒药物(DAA)[如核苷(酸)类似物(NA)]或免疫调节剂[如聚乙二醇化干扰素α(PEG-IFN)]单独使用实现临床治愈的作用有限。理论上,NA和PEG-IFN针对HBV发挥不同的抗病毒作用机制,合理联用能够产生协同和互补的效应。临床实践证明,以NA和PEG-IFN序贯或联合治疗的优化方案针对部分优势人群显示出良好的疗效,并积累了诸多成功实现HBsAg阴转的案例和经验,开展了系列随机对照临床研究。本共识阐述了联合治疗方案的最新循证医学依据,总结了慢乙肝临床治愈路线图的专家共识,指导临床医师治疗决策的制订,以帮助慢乙肝患者实现临床治愈。1 HBV感染的临床转归和临床治愈1.1 HBV感染的临床转归作为一种独特的嗜肝DNA病毒,HBV感染人体后通过肝细胞膜上受体,如钠离子-牛磺酸-协同转运蛋白(NTCP)侵入肝细胞内,其基因组部分双链的松弛环状DNA(rcDNA)进入细胞核并形成病毒复制的模板——共价闭合环状DNA(cccDNA),HBV cccDNA与宿主组蛋白和非组蛋白结合形成病毒微染色体,具有高度稳定性,cccDNA半衰期较长,无需新的病毒进入肝细胞即可自我补充,保持一定数量的转录模板。此外,HBV基因组在宿主细胞酶的作用下,病毒双链线性DNA还可整合至宿主DNA中,整合的病毒基因组片段缺少核心蛋白的启动子和增强子,无法成为病毒复制的模板,但因其含有HBsAg的启动子区域,可持续表达HBsAg,是HBeAg阴性患者HBsAg的主要来源。HBV独特复杂的基因组和复制模式使得病毒难以从体内彻底清除。HBV感染人体后可导致不同的临床结局,包括急性自限性感染和慢性HBV感染,后者还可分为慢性/非活动性HBV携带者、HBeAg阳性/阴性慢乙肝、隐匿性肝炎、乙型肝炎肝硬化等状态。90%的围生期感染和25%~30%的婴幼儿感染发展为慢性感染;而5岁以后感染者绝大多数可自发清除HBV,仅有5%~10%发展为慢性感染。HBV感染的临床转归和疾病进程主要取决于病毒复制和宿主免疫应答之间的相互作用。HBV急性感染后,机体通过产生有效的抗病毒免疫应答,包括天然免疫和适应性免疫应答,在清除病毒、控制疾病进程中发挥重要作用。急性自限性感染是理想的HBV感染的自然转归,一般无需抗病毒治疗,患者多在感染后半年内发生HBsAg阴转,多数伴有HBsAg血清学转换,尽管不代表体内HBV被彻底清除,但患者长期预后良好。与急性自限性感染相比,慢性HBV感染时,HBV持续复制介导了淋巴细胞亚群功能失衡及紊乱,HBV特异性T细胞和B细胞应答的特异性和强度显著降低、功能耗竭,从而不能有效发挥抗病毒作用,最终导致免疫耐受状态和感染慢性化。1.2 慢乙肝的临床治愈大多数慢乙肝患者通过抗病毒治疗可获得生化学应答和病毒学应答,即ALT复常、HBV DNA持续低于检测值下限(基本的治疗终点),部分患者可获得HBeAg阴转和(或)血清学转换并达到可靠的停药终点(满意的治疗终点),最终获得肝组织学改善并降低肝硬化和HCC的发生风险。随着治疗个体化方案不断优化和追求的目标不断推进,以及现阶段高效、安全的慢性丙型肝炎治愈性抗病毒治疗的成功,为探索慢乙肝的治愈策略增强了信心。慢乙肝治愈的类型主要包括完全治愈(又称为病毒学治愈)和临床治愈(又称为功能性治愈或免疫学治愈)。完全治愈即血清HBsAg检测不到,肝内和血清HBV DNA清除(包括肝内cccDNA和整合HBV DNA),血清抗-HBc持续阳性,伴或不伴抗-HBs出现。由于cccDNA持续稳定存在,且目前缺乏针对cccDNA的特异性靶向药物,因此完全治愈难以实现。临床治愈即完成有限疗程治疗后,血清HBsAg和HBV DNA持续检测不到,HBeAg阴转,伴或不伴HBsAg血清学转换,残留cccDNA可持续存在,肝脏炎症缓解和肝组织病理学改善,终末期肝病发生率显著降低。临床治愈类似于急性HBV感染后自发性病毒清除的状态,标志着慢乙肝的持久免疫学控制,是目前国内外指南推荐的理想治疗目标。然而HBsAg阴转发生的年龄≥50岁是HBsAg转阴患者HCC发生的危险因素之一。因此对于适合的优势人群应尽可能追求早期临床治愈。与完全治愈不同,临床治愈可在优势慢乙肝人群中通过优化治疗方案实现。1.3 现有抗病毒药物实现临床治愈的局限性目前批准的慢乙肝抗病毒药物包括免疫调节剂(如PEG-IFN)以及直接作用于病毒复制周期不同靶点的DAA(如NA)。有限疗程的PEG-IFN或长期NA治疗可获得持续生化学和病毒学应答,肝脏组织学改善,显著降低但无法彻底消除HCC发生风险。然而单独应用PEG-IFN或DAA均难以实现HBsAg清除。NA使用方便且耐受性良好,目前约有80%以上的接受抗病毒治疗的患者应用NA治疗。作为逆转录酶抑制剂,NA可强效抑制HBV复制,然而即使是恩替卡韦(ETV)、富马酸替诺福韦酯(TDF)或替诺福韦艾拉酚胺(TAF)等一线NA,均不能直接抑制cccDNA的转录活性,从而无法有效抑制病毒蛋白如HBsAg的表达。尽管长期NA治疗cccDNA和HBsAg水平逐渐下降,但HBsAg阴转率仅0~3%,且NA治疗难以获得持久的免疫学控制,停药后复发率高,因此绝大多数患者需要长期甚至终身服用。如何进一步提高NA经治患者的治疗疗效并尽可能实现临床治愈是临床亟待解决的热点和难点问题。干扰素通过增强免疫细胞功能和促进细胞因子的表达、诱导干扰素刺激基因(ISGs)的产生并经干扰素信号通路编码多种抗病毒蛋白等环节作用于HBV复制、转录等重要生物学过程,从而发挥免疫调节和抗病毒的双重作用。此外,干扰素可通过增强HBV前基因组RNA(pgRNA)和核心颗粒的降解,或通过对cccDNA的表观遗传修饰来抑制HBV转录并减少病毒蛋白如HBsAg的表达。与NA相比,干扰素疗程有限,血清学应答较高且应答更持久,但干扰素单独使用仅在部分患者中有效,且耐受性相对较差。干扰素治疗优势人群的特点包括相对年轻(包括青少年)、A或B基因型、基线高ALT水平[2~10倍正常值上限]、低HBV DNA滴度、低HBsAg水平等。PEG-IFN单药治疗HBsAg阴转率为3%~7%,稍高于NA治疗。上述慢乙肝优势人群在无干扰素使用禁忌证的情况下建议优先考虑PEG-IFN治疗,治疗原则请参见相关干扰素治疗指南。现阶段因缺乏可清除HBV cccDNA和整合的HBV DNA的药物,只有打破免疫耐受状态使机体产生有效的固有和适应性抗病毒免疫应答,才能真正达到完全控制病毒复制甚至实现临床治愈的目的。单独应用NA或PEG-IFN对宿主免疫的影响不同,且对免疫应答的恢复作用有限。PEG-IFN主要激活天然免疫应答,如增强CD56bright自然杀伤(NK)细胞的抗病毒活性,但可能导致效应性CD8+T细胞功能消耗,对HBV特异性CD8+T细胞功能的恢复作用有限。NA单独应用不能修复NK细胞的抗病毒活性,但对于ALT升高的患者,替比夫定(LdT)能一定程度上恢复CD56bright NK细胞的功能。经过NA长期治疗获得病毒学应答的患者,受损的HBV特异性CD8+T细胞功能部分恢复提示病毒载量和HBsAg下降可能有助于HBV特异性CD8+T细胞的功能重建。此外,NA抑制HBV复制,可以直接增强PEG-IFN诱导的天然免疫激活效应,上述免疫学发现为两类药物合理联用可能发挥相加或协同效应提供了理论依据。研究表明对于获得HBsAg清除的患者,阿德福韦酯(ADV)和PEG-IFN联合治疗可促进HBV特异性T细胞功能部分恢复。ETV和PEG-IFN序贯治疗诱导的血清学应答与治疗早期固有和适应性免疫细胞的功能修复以及ISGs的表达变化密切相关,PEG-IFN序贯治疗激活CD56brightNK细胞的功能,后者通过直接和间接途径促进HBsAg和cccDNA的清除。总而言之,诸多数据证实了联合治疗在恢复宿主抗病毒免疫应答和清除病毒方面的优势。推荐意见(1)作为慢乙肝抗病毒治疗理想的终点,临床治愈即完成有限疗程治疗后,血清HBsAg和HBV DNA持续检测不到、HBeAg阴转、伴或不伴HBsAg血清学转换,残留cccDNA可持续存在,肝脏生化学和组织病理学改善,终末期肝病发生率显著降低。(A1级)(2)慢乙肝临床治愈可以通过恢复宿主固有和适应性免疫应答从而持久控制HBsAg的产生而实现。(A1级)(3)NA和PEG-IFN对固有和适应性免疫影响不同,且NA强效抑制病毒复制可协助PEG-IFN的免疫调节作用,为两类药物合理联用提供了理论依据。(A1级)2 慢乙肝的临床治愈策略及路线图DAA(如NA)和免疫调节剂(PEG-IFN)两类药物的联合治疗通过整合强效抑制病毒和恢复宿主免疫应答的效应,是现阶段最可能实现临床治愈的有前景的治疗策略。临床实践中,NA和PEG-IFN联合治疗方案积累了诸多成功实现HBsAg阴转以及NA安全停药的案例和经验。十余年来,国内外肝病学者就联合策略陆续进行了大量的探索,尤其是中国学者针对NA和PEG-IFN联合个体化治疗策略不断进行优化,在选择何种药物联用、如何进行联用等方面开展了多项多中心随机对照临床研究。目前NA和PEG-IFN联合治疗方式主要包括初始联合治疗策略和序贯联合治疗策略,后者包括“换用”策略(即NA换用PEG-IFN)和“加用”策略(即NA加用PEG-IFN)。2.1 NA和PEG-IFN初始联合治疗策略早期评估初始联合治疗策略的相关研究重点探索如何提高病毒学应答或HBeAg血清学应答,未采用HBsAg阴转作为治疗疗效终点。LAM(或ADV)和PEG-IFNα-2a初始联合治疗的相关研究表明,较PEG-IFNα-2a单药相比,初始联合治疗策略治疗过程中病毒学应答率更高,但未能提高停药后的持续应答率。一项提前终止的研究评估了HBeAg阳性初治患者接受LdT和PEG-IFNα-2a联合治疗的疗效和安全性,与PEG-IFNα-2a单药相比,联合治疗能显著降低病毒载量和血清HBsAg水平,然而意外增加了严重周围神经病变的风险,因而这两种药物应避免同时联用。一项随机对照研究纳入HBeAg阴性初治患者,与PEG-IFNα-2b单药相比,ETV和PEG-IFNα-2b联合治疗病毒学应答率更高,然而HBsAg阴转率两组间差异无统计学意义(9.5% vs 4.8%)。新近一项随机对照试验纳入HBeAg阳性和阴性初治患者,结果显示与TDF或PEG-IFNα-2a单药治疗以及TDF联合PEG-IFNα-2a治疗16周相比,TDF联合PEG-IFNα-2a治疗48周可显著提高HBsAg下降幅度及停药后24周HBsAg阴转率(9.1%),尤其对于基因A型的患者。继续随访至120周,10.4%接受48周联合治疗的患者实现HBsAg阴转。另一项小样本研究纳入26例基因C型慢乙肝患者,ETV和PEG-IFNα-2a或-2b联合治疗48周后,HBsAg阴转的5年累积率达15%。上述研究提示NA(TDF除外)和PEG-IFN初始联合治疗HBsAg阴转率与单用PEG-IFN相当,针对干扰素使用优势人群可考虑初始单用PEG-IFN,如何提高非优势人群的临床治愈率需进一步探索,其中联合治疗的给药时机可能是影响治疗疗效的关键因素之一。2.2 “换用”治疗策略近年来,多项研究显示对于长期接受NA治疗获得病毒学应答的患者,换用PEG-IFN可实现持续HBsAg阴转并有助于NA安全停药。一项小样本单臂研究纳入既往IFN治疗无应答患者,LAM和IFNα序贯治疗可实现持续病毒学应答和HBsAg血清学转换(3/14)。OSST研究表明,ETV经治获得持续病毒学应答且HBeAg水平较低(<100 PEIU/ml)的HBeAg阳性患者,与ETV单药治疗相比,换用PEG-IFNα-2a治疗48周可显著提高HBeAg血清学转换率和HBsAg阴转率(8.5%)。OSST研究随访1年的数据显示,HBeAg血清学转换率由治疗结束时17.7%增加到停药后1年的38.7%,且85.7%治疗结束前发生HBsAg阴转的患者维持该应答。上述数据和新近多项临床研究结果均为长期NA治疗序贯PEG-IFN可促进HBsAg水平下降和清除提供了直接循证学依据。换用时机可能是决定序贯治疗策略疗效的关键因素之一。一项随机对照研究表明,HBeAg阳性初治患者接受ETV治疗21周后序贯PEG-IFNα-2a治疗48周,与PEG-IFN单药治疗相比在停药后持续应答上未显示出明显优势。NEW SWITCH研究探索了干扰素“换用”策略的最佳时机及治疗疗程,研究表明针对NA经治获得HBeAg阴转的患者,延长序贯PEG-IFNα-2a治疗疗程至96周较48周治疗疗程并未显著提高HBsAg阴转率(14.4% vs 20.7%)。一项前瞻性研究纳入41例HBeAg阳性经ETV治疗后获得HBeAg血清学转换的患者,序贯PEG-IFNα-2a治疗48周,停药后24周6例(15%)患者实现HBsAg阴转。Endeavor研究随机纳入接受长期ETV治疗并获得HBeAg阴转的患者,与换用IFNα-2b单药或继续ETV单药治疗相比,IFNα-2b、重组人白细胞介素-2和治疗性疫苗的序贯联合治疗HBsAg阴转率更高(9.38%)。2.3 “加用”治疗策略“加用”治疗策略即在NA实现持续病毒学应答后加用PEG-IFN,该策略与继续NA单药治疗相比在HBsAg下降或清除方面显示出更好的疗效。一项观察性研究结果表明,12例接受NA治疗的患者加用PEG-IFNα-2a后,2例患者发生HBsAg血清学转换。一项前瞻性研究纳入10例经长期NA治疗获得HBV DNA持续抑制的HBeAg阴性患者,加用PEG-IFNα-2a后6例患者实现HBsAg阴转及NA安全停药。PEGON研究表明,ETV或TDF经治HBeAg阳性患者,加用PEG-IFNα-2b联合治疗48周后,与NA单药治疗相比HBeAg血清学转换率无显著提高。一项回顾性配对研究显示,长期接受ETV治疗未实现HBeAg血清学转换的HBeAg阳性患者,与ETV单药治疗相比,加用PEG-IFNα-2a治疗可显著提高HBeAg血清学转换率(44% vs 65%)和HBsAg阴转率(0 vs 4%)。且基线HBsAg低水平(<1000 IU/ml)和12周HBsAg下降>0.5 log10 IU/ml能预测最有可能实现HBsAg阴转的患者。HERMES研究表明,NA经治基因D型HBeAg阴性的慢乙肝患者,加用PEG-IFNα-2a可显著降低其HBsAg水平。PEGAN研究结果则显示,使用NA治疗并获得病毒学应答的HBeAg阴性患者,加用PEG-IFNα-2a治疗48周,96周时HBsAg阴转率与继续NA单药治疗相比差异无统计学意义(7.8% vs 3.2%),但HBsAg水平下降更显著。ARES研究表明针对HBeAg阳性患者,NA治疗第24周开始加用PEG-IFNα-2a至48周,较NA单药治疗相比,HBeAg血清学应答率显著提高,且HBV DNA和HBsAg水平下降更明显。新近一项随机对照研究纳入HBeAg阳性初治患者,接受TDF治疗12周后加用PEG-IFNα2b治疗24周,该方案较TDF单药治疗HBsAg阴转率更高(7.5% vs 1.9%)。另一项小样本随机对照研究则纳入长期接受TDF治疗的HBeAg阳性患者,20%加用PEG-IFNα-2a的患者实现HBsAg阴转,而继续TDF单药治疗的患者无1例出现HBsAg阴转。2.4 联合治疗的最佳策略近期一项荟萃分析纳入了24项涉及NA和干扰素联合治疗的临床研究,结果表明序贯联合策略与初始联合策略相比在治疗48周或52周时能实现更高的HBsAg阴转率(11% vs 8%)。此外序贯联合策略中,“换用”策略第48周或第52周的HBsAg阴转率(14%)显著高于“加用”策略(8%)。一项回顾性研究纳入ETV经治HBeAg阴性患者,结果表明无论是“换用”PEG-IFNα-2a治疗(9%)还是“加用”治疗(15%),其HBsAg阴转率均显著高于ETV单药治疗(0)。72周时“换用”、“加用”和ETV单药治疗组的应答率(HBsAg水平下降>1 log10 IU/ml)分别为60%、40%和2%。另一项针对NA经治获得病毒学应答的HBeAg阴性患者的非随机研究显示,80.0%(8/10)换用PEG-IFNα-2a的患者和18.2%(2/11)加用PEG-IFNα-2a的患者HBsAg水平下降>1 log10 IU/ml,表明“换用”策略较“加用”策略更可能促进HBsAg水平降低。研究者推测由于“换用”策略中,停用NA可能通过激活宿主免疫应答从而有助于提高PEG-IFN的疗效。一项正在进行的随机对照研究(SWAP研究)纳入接受长期NA治疗的患者,中期分析数据表明,加用PEG-IFN组(9.0%)和换用PEG-IFN组(8.9%)的HBsAg阴转率均高于NA单药治疗对照组(0),而换用组的病毒学复发率(30.2%)显著高于对照组(3.3%)和加用组(2.0%)。根据现有的相关研究难以明确最佳的联合治疗策略,由于NA抑制HBV复制可直接增强PEG-IFN介导的天然免疫激活效应, NA只有经长期治疗才能获得持续病毒学抑制并降低HBsAg水平,从而部分恢复HBV特异性T细胞功能,可以推测:药物选择(强效NA联合PEG-IFN)、给药时机(NA先行治疗后序贯PEG-IFN)以及患者筛选(持续病毒学抑制及低抗原血症)是影响联合治疗疗效的关键因素。2.5 慢乙肝临床治愈路线图基线及治疗早期HBsAg定量或HBsAg快速下降可作为预测干扰素序贯联合治疗HBsAg阴转和制订个体化治疗决策的重要标志物。OSST研究和NEW SWITCH研究分层分析结果表明,长期NA治疗序贯PEG-IFNα-2a时,基线HBeAg阴转且HBsAg<1500 IU/ml的患者治疗48周时HBsAg阴转率较高(22.2%~26.5%),而HBsAg≥1500 IU/ml的患者HBsAg阴转率较低(1.6%~3.8%)。此外,治疗第12周或24周时HBsAg<200 IU/ml的患者最有可能获得HBsAg阴转(48.9%~77.8%)。相反,第12周时HBsAg≥1500 IU/ml或24周时HBsAg≥200 IU/ml的患者难以实现HBsAg阴转(0~1.7%),因此建议这群患者停用PEG-IFN治疗。与上述结果一致,新近一项研究采用换用PEG-IFN治疗作为NA停药策略,结果同样表明20%基线HBsAg<1500 IU/ml的患者可实现HBsAg清除,而基线HBsAg<500 IU/ml是预测HBsAg阴转的最佳指标(HBsAg阴转率达50%)。据此本共识提出DAA(如ETV/TDF)序贯联合免疫调节剂(如PEG-IFN)治疗过程中基于HBsAg动态变化的慢乙肝临床治愈路线图,其中整合了基线特征指导治疗(BGT)和应答指导治疗(RGT)策略(图1)。基于该路线图,基线HBsAg低水平且HBeAg阴性的优势患者接受序贯PEG-IFN治疗更有可能实现临床治愈,该理论被多项研究进一步证实。Endeavor研究显示基线HBsAg水平<1500 IU/ml的患者HBsAg阴转率高达27.3%。目前正在开展的多项研究针对优势人群采用序贯联合治疗进一步证实了BGT策略的有效性。一项随机对照研究纳入NA经治获得病毒学应答且HBsAg<2000 IU/ml的患者,换用PEG-IFNα-2b治疗60周促进治疗结束时HBsAg阴转(32.6%)和HBsAg血清学转换(27.9%)。Anchor研究则随机纳入NA经治低HBsAg水平(<3000 IU/ml)的患者,与ETV单药治疗(HBsAg阴转率或转换率为0)相比,序贯联合96周PEG-IFNα-2b加或不加粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子能显著提高HBsAg阴转率(21.21%~27.78%)和HBsAg血清学转换率(19.44%~21.21%)。ICURE研究纳入NA经治低HBsAg水平(<1000 IU/ml)且HBeAg阴性患者,接受序贯联合PEG-IFNα-2b治疗后,66.67%的患者实现了临床治愈。治疗结束后,80%的患者在停药随访第24周仍维持应答。为验证RGT策略,近期PYRAMID研究纳入NA经治后获得病毒学应答HBsAg<5000 IU/ml且HBeAg<100 PEIU/ml的HBeAg阳性患者,第24周时HBsAg<200 IU/ml的患者,56.5%于第72周时实现HBsAg阴转;若第24周时HBsAg≥200 IU/ml者,继续联合治疗组仅4.5%的患者获得HBsAg阴转;而第24周时停用PEG-IFN的患者均未能实现HBsAg阴转。上述数据证实,基于24周时HBsAg<200 IU/ml的RGT策略可以帮助预测能继续使用联合治疗并可能获益的患者。此外,NA经治患者联合PEG-IFN治疗后12周或者24周HBsAg下降的幅度同样可能是预测48周或72周的有效指标。Anchor研究中期数据显示,序贯联合PEG-IFNα-2b治疗12周和24周HBsAg下降≥1 log10 IU/ml,80.00%和62.50%的患者治疗72周时可实现HBsAg阴转,反之,仅8.43%和3.03%的患者可获得HBsAg阴转。大样本多中心真实世界COST临床研究也将为路线图的验证提供有力的循证医学证据。推荐意见(4)联合治疗药物选择包括DAA(如强效NA、ETV和TDF等)和免疫调节剂(如PEG-IFN)。(A1级)(5)对于接受NA治疗后HBV DNA检测不到,尤其是HBeAg阴转且HBsAg水平低(<3000 IU/ml)的患者,“加用”或“换用”PEG-IFN的序贯联合治疗策略可以提高临床治愈率。“换用”策略可能出现病毒学复发,应注意随访和监测。(A1级)(6)整合基于HBsAg动态变化的BGT和RGT策略的路线图可用于指导DAA(如强效NA)序贯联合免疫调节剂(如PEG-IFN)的治疗决策。(A1级)(7)DAA(如强效NA)序贯联合免疫调节剂(如PEG-IFN)治疗,基线低HBsAg水平(<1500 IU/ml)且HBeAg阴转,或治疗早期(12或24周)HBsAg<200 IU/ml或HBsAg下降>1 log10IU/ml可预测最有可能获得HBsAg阴转的患者。(A1级)(8)治疗24周时HBsAg ≥ 200 IU/ml的患者获得HBsAg阴转的可能性小,应考虑停用PEG-IFN,或选用其他治疗药物(如NA)。(A1级)3 慢乙肝临床治愈的监测和长期随访在实现临床治愈的治疗过程中应定期和长期随访。肝活体组织病理学检查(肝活检)由于有创性和风险性而难以普及,临床实践中定量监测肝内cccDNA和总HBV DNA水平仍是重大挑战。为了更好地评估患者接受抗病毒治疗后是否获得临床治愈,需要探索新的无创替代标志物。3.1 预测指标和定期监测血清HBsAg水平一定程度上反映cccDNA转录以及mRNA翻译活性。基线和治疗早期HBsAg低水平或显著下降是预测HBeAg血清学转换后HBsAg阴转的有效标志物,可帮助识别干扰素治疗的优势人群。即使是基线HBsAg<1000 IU/ml的非活动性携带者,接受96周PEG-IFNα-2a单药或联合ADV治疗后,44.7%的患者可获得HBsAg阴转。对于初始使用PEG-IFNα-2a的患者,治疗24周时是否获得HBsAg<1500 IU/ml且HBV DNA <105拷贝/ml的应答可以指导后续治疗,并提高临床获益。而对于NA经治患者,基线HBsAg<1500 IU/ml、治疗12周/24周HBsAg<200 IU/ml的患者序贯PEG-IFN治疗实现HBsAg阴转的可能性大。此外,NA治疗结束时HBsAg水平可预测停药后持续应答率并识别停药后可能获得HBsAg阴转的患者。除外HBsAg定量,一项大型队列研究表明,HBeAg血清学清除后ALT持续复常的患者在其后20年内HBsAg阴转率较高(70.3%)。基线抗-HBc抗体水平是预测HBeAg阳性患者NA或PEG-IFN抗病毒治疗疗效的新型生物学标志物。对于HBeAg阴性的慢乙肝初治患者,抗-HBc定量水平可预测HBV DNA阴转及HBsAg清除。由HBV核心抗原(HBcAg)、HBeAg和相对分子质量22×103前核心蛋白组成的HBV核心相关抗原(HBcrAg),与肝内cccDNA水平具有良好的相关性。HBcrAg水平联合HBsAg定量可帮助预测NA停药后的复发风险。血清HBV RNA是反映肝内cccDNA转录活性的良好生物学标志物,可早期预测抗病毒治疗期间HBeAg血清学转换以及停药后病毒学复发和HBsAg逆转。在应用PEG-IFN单药或联合治疗前,需评估疗效和安全性相关重要指标,包括HBsAg、HBeAg和HBV DNA水平、血常规、生化学指标、肝脏超声和瞬时弹性成像、甲状腺功能、精神状态、自身免疫抗体、眼底检查以及其他常规检测,排除糖尿病、高血压等其他基础疾病,对于制订合适的治疗决策和预测治疗疗效至关重要。此外,PEG-IFN治疗过程中也应定期监测上述指标,以评估不良事件的严重程度以及治疗疗效。3.2 长期随访对于实现HBsAg阴转或血清学转换的患者,治疗结束后第1年每3个月随访1次,第2年每6个月随访,此后若没有HBsAg逆转的患者可延长至每年随访1次。如果在随访期间出现病毒学或临床复发,综合评估后可考虑再治疗。近期一项研究表明干扰素停药后52周内HBsAg仍有发生逆转的风险,建议在此期间仍应密切监测HBsAg定量。一旦失去对HBV感染的免疫学控制,即便是获得HBsAg阴转的患者仍有可能发生HBsAg和HBV DNA逆转。因此,HBsAg阴转患者除外监测HBsAg,每年还应监测HBV DNA和ALT定量水平。大量研究表明,尽管HBsAg阴转能显著降低HCC和肝脏疾病的发生风险,但仍有一部分获得HBsAg阴转的慢乙肝患者会进展为HCC。对于已确诊肝硬化、HBsAg清除时年龄大于50岁、男性或有HCC家族史的慢乙肝患者应密切监测HCC发生风险。对于已实现HBsAg阴转的进展期肝纤维化或肝硬化患者,应每间隔3~6个月通过甲胎蛋白、肝脏超声、必要时CT或MRI等辅助检查监测HCC发生风险,对于基础合并食管静脉曲张的患者,则应定期行内镜检查对食管静脉曲张进行长期监测。若存在其他肝脏疾病的风险因素,如饮酒、肥胖和(或)2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的慢乙肝患者则需要进行更全面的评估。最近一项研究显示,接受抗病毒治疗并获得完全病毒学抑制的患者HCC以及肝脏事件发生风险更低,在此基础上获得HBsAg阴转可进一步减少HCC发生风险,但并未降低肝脏事件发生风险以及肝脏相关死亡率,提示肝脏炎症和损伤可能是发生肝脏事件的主要驱动因素。此外,有无肝硬化仍是患者发生肝脏事件和肝脏相关死亡的主要危险因素。因此,HBsAg阴转后仍应持续监测HBV DNA和ALT水平。中国开展的大样本多中心真实世界OCEAN临床研究将提供远期转归的循证医学数据。HBsAg阴性、抗-HBc阳性的患者接受免疫抑制剂治疗或肿瘤化疗时存在HBV再激活的风险。开始相关治疗之前应当评估患者的ALT、HBV DNA和HBsAg水平,治疗期间和治疗结束后也应密切监测上述指标。推荐意见(9)联合免疫调节剂(如PEG-IFN)治疗之前,需评估包括HBsAg滴度、HBV DNA、HBeAg、血常规、生化学指标、肝脏超声及瞬时弹性成像、甲状腺功能、精神状态、自身免疫抗体、眼底检查等重要基线指标用以指导治疗决策、预测治疗疗效等。治疗期间仍需定期监测上述指标以评估治疗的安全性和有效性。(A1级)(10)即使获得HBsAg阴转,仍需长期监测HBV再激活、HCC以及其他肝脏事件。建议治疗结束后第1年每3个月随访1次,第2年每6个月随访1次,此后若HBsAg持续阴性可延长至每年随访1次。若出现复发,综合评估后可考虑再治疗。(A1级)4 展望清除cccDNA和打破宿主免疫耐受的两大难题是实现慢乙肝治愈的主要障碍。只有持续深度抑制HBV复制,并诱导有效的抗病毒免疫应答,才能彻底控制HBV感染。目前,诸多全新的抗病毒治疗手段,包括针对HBV生命周期不同阶段,如HBV进入(NTCP抑制剂)、HBV cccDNA生成及加工(cccDNA抑制剂)、病毒复制及病毒蛋白表达(衣壳组装调节剂、RNA干扰、核酸聚合物等)的DAA药物,以及恢复或提高宿主抗病毒免疫应答的免疫调节剂等,正在通过动物或细胞模型进行筛选,部分已经进入早期临床试验,这些新的治疗药物将有助于进一步优化和完善现有的慢乙肝临床治愈抗病毒治疗方案,并最终清除cccDNA,实现慢乙肝的完全治愈。5 拟待解决的问题(1)评估免疫学和病毒学生物标志物对治疗起始、临床治愈或治疗失败的预测价值。(2)需大样本研究进一步验证DAA药物(如NA)和免疫调节剂(如PEG-IFN)的序贯/联合治疗路线图。DAA药物(如TAF)与PEG-IFN等免疫调节剂联合使用的疗效及安全性有待进一步研究。(3)评估治疗结束后HBsAg阴转的持续应答率,探索预测停药后持续应答的生物学标志物。(4)开展长期随访研究评估联合治疗实现临床治愈后HCC和肝脏事件的发生风险及相关风险因素。(5)治愈慢乙肝任重道远,迫切需要研发针对HBV生命周期靶点的新型DAA药物或旨在重建机体抗HBV免疫应答的免疫调节剂。
慢性肝脏炎症与原发性肝细胞癌 首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心 贾继东许多流行病学研究和临床观察表明,除少数慢性HBV感染可以直接发展为原发性肝细胞癌(HCC)外,绝大部分慢性病毒性肝炎(特别是HCV感染)、自身免疫性肝病、酒精性及非酒精性脂肪性肝病均是经过慢性肝炎、肝纤维化和肝硬化阶段才发展为原发性HCC。因此,深入研究慢性肝脏炎症与HCC的关系有助于理解HCC的发生机制和探寻可能的干预、治疗靶点。一、肝脏是重要的免疫器官 肝脏是人体最大的内脏器官,其主要功能是调节全身的物质代谢和能量代谢,同时也是重要的免疫器官。除肝细胞、胆管上皮细胞、血窦内皮细胞、星状细胞外,肝脏中还有Kupffer细胞、树突状细胞(DC)、自然杀伤(NK)细胞、自然杀伤T(NKT)细胞、淋巴细胞等诸多免疫细胞。由于肝脏主要由门静脉系统供血,其压力低、血流慢,因而血液中的各种免疫细胞有机会在肝脏中相互作用。肝脏接受来自肠道门静脉的血液,因而经常暴露于各种外来抗原物质,而肝脏中丰富的天然免疫和获得性免疫细胞能够产生适度的免疫应答来发挥识别、监视和清除有害抗原的功能;同时人体通过精细的调控机制使肝脏内免疫系统不至于被过度激活,以保证营养需求和内环境稳定二、慢性肝脏炎症是原发性HCC的基础像任何事物一样,对机体来说炎症也是双刃剑。一方面,炎症是器官组织针对各种有害因素的防御手段或修复反应,其生理意义在于限制损伤范围、愈合损伤、清除病原、恢复实质细胞容量。但另一方面,持续的炎症会破坏组织完整性、染色体稳定性,促进凋亡、增生和癌变。因此,国外有学者将慢性炎症微环境称为恶性肿瘤发生的第7个里程碑事件。许多感染性(肝炎病毒等)及非感染性(酒精及肥胖等)因素均可导致肝脏的炎症。肝脏炎症的病理组织学特征包括肝实质细胞变性、凋亡、坏死、再生,及免疫/炎性细胞浸润、血管增生、基质沉积等。如果病原体(甲型或戊型肝炎病毒)或其他有害因素(药物、酒精)被及时清除或消除,炎症会随之消退,此即所谓急性肝炎。如果肝脏炎症持续存在6个月以上,一般被称为慢性肝炎。慢性肝炎的重要病理学特点之一是在炎症坏死的基础上,伴有明显的胶原等纤维结缔组织增生,即纤维化;如果进一步产生肝小叶结构破坏,则形成肝硬化。目前国内外学界均认为,慢性肝炎及其所致的肝纤维化和肝硬化是发生HCC的最重要危险因素,但炎症反应/免疫应答在HCC发生中的具体作用尚未完全阐明。三、天然免疫和获得性免疫细胞与慢性炎症及HCC天然免疫系统主要包括巨噬细胞、Kuppfer细胞、DC、NK细胞、NKT细胞等,是机体的第一道防线。天然免疫系统不仅能够促进血管形成、修复损伤,而且能对组织损伤信息进行识别、分析并传递给获得性免疫系统。早期的研究发现,肿瘤组织中可有多种天然免疫细胞浸润,认为这些细胞具有促进肿瘤发生发展的作用。而最近的研究显示其作用更为复杂,在不同组织细胞或细胞外基质环境以及疾病发展的不同阶段,免疫细胞可能起不同甚至完全相反的作用。例如肿瘤相关的巨噬细胞(TAM)在缺氧的区域或基质中可促进肿瘤的发生和发展,而在肿瘤细胞巢中又可能对肿瘤有抑制作用。DC是专职抗原递呈细胞,在激活获得性免疫系统中起关键作用。早期研究发现肿瘤中有DC浸润的患者存活期较长,但后来研究发现不同亚型及成熟阶段的DC在肿瘤发生发展中的作用不同。动物实验表明,四氯化碳所致的肝硬化,NKT细胞均丢失,提示正常的肝脏组织结构对于维持正常NK细胞和NKT细胞非常重要。有研究发现,在HCV所致肝硬化和HCC中,外周血和肝脏中NK细胞和NKT细胞的数量和抗肿瘤活性均降低。获得性免疫细胞主要为各种淋巴细胞。越来越多研究显示,T淋巴细胞的亚型、密度及浸润部位与肿瘤患者的预后有较大关系。例如,肿瘤细胞巢中有表达颗粒酶的CD8+T细胞(即细胞毒T细胞,CTL)浸润者预后较好。进一步研究发现,CD4+ Thl细胞能够增强CTL的抗肿瘤作用,而CD4+调节性T细胞(Treg)减弱CTL的抗肿瘤作用。因此,有学者认为肿瘤组织中CTL和Treg的比值比单一的细胞数量有更好的预测价值。B淋巴细胞能够产生针对肿瘤抗原的自身抗体,一般来说,肿瘤中B淋巴细胞浸润多不明显,研究显示这些针对肿瘤抗原的自身抗体不仅没有保护作用,而且和预后不良有关,其作用机制可能是通过抗体或免疫复合物的沉积促进了局部的炎症反应,或者B淋巴细胞直接抑制了Thl免疫应答。四、分子模式及其识别受体与慢性肝炎和HCC病原相关分子模式(PAMPs)是病原体表面上的保守基序,能够被天然免疫细胞(例如Kupffer细胞)表面的模式识别受体(PRRs)所识别,从而启动天然免疫应答。PRRs主要包括Ton样受体(TLRs)、核苷酸结合寡聚化结构域样受体(NLRs)和RIG-I样受体(RLRs),它们都能识别细菌和病毒,TLRs还能识别真菌和原虫。HBV、HCV感染、酒精性肝病及非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者常伴有低水平内毒素血症,可以激活Kupffer细胞的TLR4,从而激活NF-KB和JNK通路;NF-KB再激活TNFcL从而促进肿瘤细胞增殖,JNK通路通过调控基质金属蛋白酶和周期素从而促进肿瘤增殖。损伤/危险相关分子模式(DAMPs)也是一类天然的警报信号,能够触发和放大针对炎症、细胞死亡、肿瘤转移等有害事件的免疫应答。例如,属于DAMPs家族的高迁移率族蛋白Bl(HMGBl)是从坏死肿瘤细胞裂解被动释放或从肿瘤部位的巨噬细胞或肝细胞主动分泌出来的一种DNA结合蛋白,它可以调控对肿瘤发生有重要作用的基因(如E选择素、TNFa、胰岛素受体基因)的转录。五、慢性肝脏炎症导致HCC的机制:炎症通路与癌变通路的重叠在多种肿瘤的发生发展中,炎症和肿瘤转化调节网络存在重叠。例如,IL-6和TNFa是急性炎性细胞因子,其水平在肝硬化和HCC组织中也升高。有研究报道IL-6和TNFa能够分别启动转录因子STAT3和NF-KB,从而调控下游基因的表达。STAT3是重要的驱动癌基因(driver oncogene),通常处于非活化状态,IL-6可将其激活从而促进肿瘤细胞的转化和存活。NF-KB是许多促炎细胞因子(如TNFa、IL-1及TLRs)的细胞内效应分子,在许多肿瘤中高度活化。在肝脏实质细胞中NF-KB的功能是促进肝实质细胞的存活、诱导表达有利于肿瘤细胞生长的IL-6和TNFa,在非实质细胞中其功能主要是促进肿瘤的进展。目前认为转化生长因子β(TGFβ)通路在HCC发生中起关键作用。TGFβ在纤维化、肝硬化及HCC发生发展中的作用较为复杂,在不同阶段可能有不同作用。有研究发现,在转基因小鼠模型中,敲除TGFβ受体2(TGFBR2)从而阻断TGFβ的信号通路,可以抑制由于p53功能缺失所致的HCC发生;但用TGFβ处理体外培养中的HCC细胞系(有p53突变但仍表达TGFBR2),也能抑制其生长。一些文献显示,与正常人相比,TGFβ的表达在肝硬化中明显升高,但在HCC中明显降低。有人对这种结果进行如下解释:肝硬化时,在有抑癌基因p53突变的情况下,上调的TCFβ可能促进了新发生癌细胞的转化和生长;而在已经发生HCC者,肿瘤细胞通过下调自身TGFβ受体及微环境中TGFβ的表达,从而逃避TGFβ对其生长的抑制作用。对于TGFβ的上述不同作用,可以理解为:在急性炎症时,TGFβ通过介导Smad3信号通路从而终止肝细胞的增殖;但在慢性炎症时,促炎细胞因子的长期刺激使Smad2/3的磷酸化状态发生了改变,导致促进增殖和促进纤维化的信号途径持续活化,因而有利于肿瘤细胞的转化和生长。六、总结和展望 感染、应激等各种有害因子和事件通过PAMPs、DAMPs 等分子模式可被天然免疫细胞表面的模式识别受体(如TLRs)所识别,从而激活一系列天然或获得免疫细胞、细胞因子及炎症信号通路。而炎症时的氧化应激可通过修饰蛋白、脂类及氨基酸来改变细胞的结构和功能。持续激活的炎症通路不仅可以导致肝纤维化和肝硬化,而且还可通过调控肿瘤相关的基因表达来影响肝细胞和免疫细胞的衰老、自噬、凋亡及增殖,最终促进细胞转化和癌变。但目前尚不清楚是否存在导致肿瘤发生的特异性炎症通路,抑或慢性炎症只是作为肿瘤发生的非特异性背景。 目前预防HCC的最有效手段仍是针对慢性肝病的病因治疗,例如针对慢性乙型肝炎/丙型肝炎的抗病毒治疗,酒精性肝病患者需戒酒,针对自身免疫性肝炎的免疫抑制治疗。可喜的是,已有通过TLR激动剂/拮抗剂或微小RNA(miRNA)来调控机体的天然免疫来治疗乙型肝炎/丙型肝炎或HCC的研究报道。因此,我们期望未来能够通过干预或调控慢性炎症通路来治疗肝纤维化和肝硬化,从而预防HCC的发生。中华内科杂志2014年5月第53卷第5期
1、自身免疫性肝炎,诊断是第一位近年来大家对自身免疫性肝炎的认识逐渐增加,而诊断对自身免疫性肝炎是第一位的,治疗相对简单。自身免疫性肝炎的诊断包括几个方面。第一个是单纯的自身免疫性肝炎。这种自免肝相对简单,用激素治疗就可以;第二个是重叠综合征,比如自身免疫性肝炎和原发性胆汁性肝硬化的重叠,和原发性硬化性胆管炎的重叠,甚至和丙型肝炎、乙型肝炎都可能有重叠。第三个是自身免疫性肝炎和药物性肝炎的鉴别诊断。这个是比较难的。药物本身可诱发自身免疫性肝炎,而一部分药物性肝炎有免疫紊乱,表现为免疫介导的肝损害。所以药物性肝炎很像自身免疫性肝炎,但又不完全一样。因此在诊断的时候应该把这几点分清楚。2、相对适应症:需不需要治疗?近15年来,国际指南关于自身免疫性肝炎的治疗建议几乎没有变化。但是我们结合中国的国情和自己的临床经验做了一些修改,这里和大家分享一下。首先,国外指南里的适应症包括绝对适应症和相对适应症。绝对适应症指转氨酶高于正常10倍以上,病理上有明显的多小叶融和性坏死、桥接坏死等炎症坏死表现。绝对适应症需要马上治疗。如果患者转氨酶没达到正常10倍以上,只是正常5倍以上,免疫球蛋白两倍以上,也是必需治疗的人群。对国内外的肝病医生来说,相对适应症需不需要治疗是大学问。相对适应症也分为好几种。第一种是已经有肝损害,有慢性肝炎的明确表现,就需要治疗;第二种是患者年龄比较大,虽然没有肝损害或者慢性肝炎的明确表现,但是出现黄疸等,也一定要治疗;第三种是患者依从性不是很好,这种情况也应该积极地采取干预措施。我们有过这样的经验教训,有位患者第一次来看病时,病情不太严重,自己不想用激素,未接受治疗。过了一段时间这位患者再来复查,病情已经很严重了,有明显的肝炎表现甚至已经出现肝硬化。我们再次建议这位患者用激素治疗,她还是拒绝了。等到这位患者第三次来复查时,就已经是肝硬化出血、消化道大出血了。最后死于消化道出血。这个经验教训告诉我们相对适应症还是要积极地干预治疗的。刚才说的这位患者应该当作绝对适应证来处理。其他症状轻微的患者如果年轻、基础很好、依从性很好可以先观察。但我个人认为一旦明确诊断自身免疫性肝炎,建议都要积极治疗。自身免疫性肝炎患者对治疗的应答非常好,可以有效地控制疾病进展。自身免疫性肝炎有急性发作,也有慢性反复,如果不治疗,患者可能突发重型肝炎、肝衰竭,这样的打击对病人是非常不利的。3、自免肝的治疗:激素±硫唑嘌呤自身免疫性肝炎的治疗方案基本还是以激素为主,加或不加硫唑嘌呤。激素的选择上,国外建议使用强的松或强的松龙,但是国内部分医生尤其是一些风湿免疫科的医生都建议用甲基强的松龙。我查阅相关资料,总结甲基强的松龙与强的松或强的松龙的区别有以下几点。一是甲基强的松龙和强的松龙在半衰期或者副作用方面没有明显区别。但是强的松和强的松龙比甲基强的松龙生物利用度高。二是甲基强的松龙价格也比较贵。三是甲基强的松龙可以静脉用药,冲击治疗的时候可以使用。比如重症黄疸患者可以用甲基强的松龙快速冲击治疗。但实际上自免肝需要药物持续发挥作用,保持持续的免疫抑制状态,不建议甲强冲击疗法,不建议静脉点滴,口服就可以了。所以我还是建议用强的松或者强的松龙。在国外强的松和强的松龙的区别主要是价格,强的松非常便宜,强的松龙比较贵。因为强的松要从肝脏代谢为强的松龙发挥作用,所以如果肝脏功能很差或有肝硬化的病人,直接就建议强的松龙。当然所有的病人都可以使用强的松龙。第二个争议的问题是硫唑嘌呤用不用。因为硫唑嘌呤本身取代不了激素,但是可以辅佐激素来发挥其免疫抑制作用。对于不能大量使用激素,需要较多考虑副作用的患者,可以激素联合硫唑嘌呤治疗,从而使激素减量。虽然个别患者使用硫唑嘌呤会出现白细胞下降,甚至有瘀胆的报告,但硫唑嘌呤总体上是非常安全的。一般来讲50mg/天的剂量是非常安全的。4、激素的使用:剂量、疗程及副作用激素使用的剂量和疗程都很重要。国外建议的激素起始量太大,减量速度太快,不适合中国的患者。我国自免肝患者敏感性比较好,应答比较好,起始剂量30-40mg就可以了。如果联合硫唑嘌呤可以用更少量的激素。在激素减量方面,一般是这样,起始剂量30-40mg两周后复查。如果酶学指标、生化指标有所改善,病情没有恶化就可以减量。再过两周,如果复查病情有所改善,没有恶化,可以继续减量。然后维持这个剂量治疗一个月以上再考虑第三次减量。越往后减量越慢。关于维持剂量的问题,国外建议单用激素维持剂量是20mg。这一剂量非常大,病人肯定耐受不了,国外患者对激素很敏感,所以我认为他们的方法是有问题的。在我国单用激素维持剂量是5-10mg,如果联合硫唑嘌呤,基本5mg都能维持。当激素减量到一定程度的时候一定要监测自免肝相关的指标。减量到5-10mg时,需要监测其免疫指标。不能等到转氨酶反弹,因为一旦反弹就需要从头开始治疗。关于疗程的问题。自身免疫性肝炎患者如果出现肝硬化,基本就不再停药了。在我们门诊,大部分慢性自身免疫性肝炎且基础不太好的患者都需要坚持吃药。因为自身免疫性肝炎复发率比较高,治疗后3-4年的复发率达30%多,而小剂量维持治疗如5mg、7.5mg或者10mg副作用很小。如果出现停药后反弹需要从头治疗,副作用更大。所以长期治疗很重要,轻易不要停药。激素的副作用大家都比较了解,自免肝治疗最需要关注的是激素副作用的预防和处理。我们常规使用抑制胃酸分泌的药物预防消化道出血,但不能用太强的抑酸药如洛赛克、质子泵抑制剂,一般用H2受体阻滞剂就可以了。我们常用的是法莫替丁,晚上睡觉之前吃一粒就可以。对于出现骨质疏松的患者建议服用骨化醇、钙片等5、特殊患者的治疗5.1 自身免疫性肝炎合并肝硬化还有一些特殊情况,比如肝硬化患者,很多基层医生不敢治疗自免肝合并肝硬化的患者,尤其是失代偿期肝硬化,有腹水或出血风险的患者。实际上这些病人治疗受益明显,可以逆转失代偿状态。很多患者起初合并腹水、低蛋白血症、脾大,治疗十几年以后检查各项指标,却看不出他曾有肝硬化或者肝炎。因为肝修复再生能力很强,有效的治疗可以很好的控制病情,甚至可以完全逆转肝硬化,这一点非常重要。肝硬化要治,但是风险也要好好掌控,如果出血风险增加,感染风险增加,及时做出相应处理就可以。肝硬化患者不管到哪一期,都要积极治疗,即使是失代偿期肝硬化也要治疗,只是风险更大而已,跟病人谈知情同意,让他知道用激素的必要性,有可能逆转病情,但是可能出现一些副作用,让病人提前知晓了解。5.2 自身免疫性肝炎孕/产妇还有一些孕妇、产妇的问题。自身免疫性肝炎孕妇也要积极治疗,激素对于胎儿和孕/产妇是安全的,而硫唑嘌呤可能会增加流产的风险,一般不建议使用。要注意妊娠后期妊高症、水钠潴留等问题,要加强对激素副作用的干预。5.3 青少年自身免疫性肝炎青少年自身免疫性肝炎患者肝肾微粒体抗体阳性,这种情况相对比较棘手。青少年自身免疫性肝炎的特点是进展比较快,激素治疗效果不太好,复发率高,而其免疫球蛋白水平不高,没有很好的监测指标。总体来讲,青少年自免肝患者的激素剂量相对大一点,基本是1mg/kg体重,个别用到1.5mg/kg体重,也可以联合硫唑嘌呤。青少年自免肝患者联合硫唑嘌呤要注意监测血象,因为硫唑嘌呤可能导致白细胞降低,增加血生再障的风险。青少年用激素治疗的原则首先是激素相对足量,其次是疗程要长。有一部分患者即使遵循上述原则治疗效果也不太好。如果自身免疫性肝炎患者对激素不敏感,或者耐受性不好,就可以联用骁悉(酶芬酸酯),能增加疗效。此外还可以联用环孢素A等,就是价格比较贵,但大部分患者治疗反应都比较好。5.4 自身免疫性肝炎合并丙肝最后还要说一下自身免疫性肝炎合并丙肝这种比较少见的情况。我们医院已经诊断了好几例这样的患者。有很多医生对自身免疫性肝炎合并丙肝的诊治比较困惑。国外认为自身免疫性肝炎分型I、II、III型,其中II型分IIa、IIb型,IIa为普通的自身免疫性肝炎、青少年自身免疫性肝炎,IIb型为丙肝导致的自身免疫性肝炎,丙肝和自身免疫性肝炎可能有重叠,鉴别起来比较困难,需要做肝活检鉴别。如果自身免疫性肝炎和丙肝重叠,首先治疗自身免疫性肝炎。这一点非常重要。目前我国丙肝治疗的标准方案是干扰素+利巴韦林,而干扰素会加重自身免疫性肝炎,所以必须先治疗自身免疫性肝炎。在使用激素+免疫抑制剂的基础上,如果各方面指标仍不稳定,再考虑加用干扰素和利巴韦林。6、医患良好沟通,提高患者依从性首先,医生要与患者建立良好的沟通,告诉患者自身免疫性肝炎大部分是慢性进展性疾病,很少是自限的,一定要定期检查,三个月检查一次,接受激素治疗的患者也需要三个月复诊一次。患者的依从性很重要,这决定了他的预后,这一点需要跟患者说清楚,定期检查基本可以保证病情不进展到肝硬化。在激素减量过程中,后期激素剂量到10mg时,过3个月、5个月甚至半年再考虑往下递减,这一时期要监测免疫球蛋白等指标。如果初始治疗后免疫球蛋白下降,甚至自身抗体消失,生化指标复常,而随访过程中发现指标有波动,球蛋白升高,就要警惕再发风险。我们的患者一般很少复发,因为不等病情反弹我们就采取干预措施了。其次是按时吃药,患者有时对激素的副作用有所顾忌,比较抗拒服用激素,这一点要好好做工作。要告诉患者激素治疗自身免疫性肝炎效果非常好,能有效控制病情进展,但是要长期用药。另外,我们使用的激素量不大,副作用的风险可控。有些患者对激素的恐惧不太正常,激素导致股骨头坏死常见于大剂量冲击治疗,而自身免疫性肝炎完全用不着冲击疗法,都是维持治疗。这些都要跟病人交代清楚,实际沟通很重要,如果真的出现沟通也无效的时候,医生态度要坚决,不能模棱两可。 ——王贵强教授专访 医脉通 2014-12-16
胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识2013医脉通 2013-04-03 近年来,随着相关临床证据的不断积累,胆汁淤积性肝病的诊断治疗取得迅速进展。近期,胆汁淤积性肝病诊断治疗专家委员会基于目前胆汁淤积性肝病的诊断治疗最新成果,遵照循证医学的原则,对2009年版《胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识》的部分内容进行了更新。胆汁淤积性肝病的诊断意见 推荐:①详细的病史和体格检查是重要的(Ⅲ);②超声、CT是鉴别肝内、肝外胆汁淤积的一线无创性成像方法(Ⅲ);③对于慢性肝内胆汁淤积的成人患者血清AMA检测是必需的(Ⅲ);④MRCP、EUS、ERCP肝组织活检等是可以考虑的更进一步检查(Ⅱ)。常见胆汁淤积性肝病的治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC) 推荐:①PBC患者,包括无症状患者,应使用UDCA[13~15 mg/(kg·d)](Ⅰ)长期治疗(Ⅱ);②在疾病早期患者和生物化学应答良好的患者,可观察到UDCA良好的长期效果(Ⅱ);这种生物化学应答应在治疗1年后评估(Ⅱ);③对于如何治疗对UDCA生化学应答欠佳的患者,目前还没有达成共识(Ⅲ);④除外其他原因,表现为血清胆红素水平超过6 mg/dl(dl(103 μmol/L)的疾病晚期患者或生活质量不能耐受的失代偿期肝硬化患者,或由于难治性腹水和自发性细菌性腹膜炎、反复静脉曲张破裂出血、肝性脑病或肝细胞癌而预期寿命短于1年的患者,应强烈建议行肝移植术(Ⅱ);⑤AMA阴性PBC的诊断需要肝组织活检证实有PBC典型的胆管损害特点,与AMA阳性PBC相比对UDCA的生化反应无显著差别(Ⅲ)。原发性胆汁性肝硬化-自身免疫性肝炎(PBC-AIH)重叠综合征 推荐:①关于PBC-AIH重叠综合征的标准化诊断标准仍未确定。现有的诊断标准供参考(Ⅱ);②一旦确诊PBC,就应当考虑是否存在PBC-AIH重叠综合征,因为对治疗方案存在重要影响(Ⅱ);③对PBC-AIH重叠综合征患者,联合应用UDCA和糖皮质激素是推荐治疗观点(Ⅱ),另一可选方案是:开始单独使用UDCA治疗,在一个适当的时间(如3个月时),若未出现理想的生化应答,可以加用糖皮质激素(Ⅱ)。对于需要长期治疗患者,应当考虑小剂量类固醇治疗(Ⅲ)。原发性硬化性胆管炎(PSC) 推荐:①有胆汁淤积生化学特征的患者行MRC或ERCP胆管造影明确PSC诊断,MRC或ERCP正常的患者推荐肝组织活检以诊断小胆管PSC(Ⅰ);②血清胆红素升高和(或)瘙痒加重伴有进行性胆管扩张和(或)胆管炎的患者,建议立即行ERCP以除外显著狭窄。胆管显著狭窄的患者,建议内窥镜扩张或放置支架,对于内窥镜治疗不成功应考虑经皮胆管造影扩张胆道或放置支架(Ⅱ);③内窥镜和(或)经皮治疗效果不理想的显著狭窄患者如无肝硬化,建议行手术治疗(Ⅱ);④肝移植在晚期PSC患者中可推荐(Ⅱ),而且在有胆管细胞不典型增生证据的患者或严重复发性细菌性胆管炎时都应当考虑(Ⅱ)。妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP) 推荐:⑴ICP的诊断依据:①妊娠期的瘙痒;②血清ALT升高,血清血甘胆酸或总胆汁酸升高;③排除其他导致肝功能异常或瘙痒的疾病(Ⅱ)。分娩后肝功能恢复正常有助于ICP的诊断。⑵UDCA可减轻瘙痒症状,改善肝功能(Ⅰ),可用于妊娠中晚期有症状的患者(Ⅰ)但无足够证据表明可以减少胎儿的并发症(Ⅱ)。⑶SAMe可以降低剖宫产率,延长孕周,改善肝脏生化指标(Ⅰ),尚未发现对胎儿的不良反应和对新生儿的远期不良影响(Ⅲ)。⑷地塞米松在改善症状和生化指标、改善妊娠结局方面疗效不确切,主要应用在妊娠34周前,估计在7天之内可能发生早产的ICP患者,或病情严重需计划终止妊娠的促胎肺成熟(Ⅲ)。⑸强调治疗过程中加强胎儿监护,把握终止妊娠时机(Ⅲ)。药物性胆汁淤积性肝病 推荐:①药物几乎可以引起所有类型的肝损伤,其中20%~25%为胆汁淤积型肝损伤,其特点为AKP > 2 × ULN或R值(R为ALT/ULN与AKP/ULN的比值)≤ 2,预后相对良好(Ⅰ);②治疗关键是停用和防止重新给予引起肝损伤的药物、属于同一生化家族的药物,多数患者停药后可逐渐恢复(Ⅲ);③治疗用药应尽量简化,SAMe治疗药物性肝损伤疗效确切(Ⅰ),其他药物可选择UDCA、多稀磷脂酰胆碱等(Ⅱ)。对于免疫介导的药物性胆汁淤积,可以考虑使用皮质激素治疗(Ⅲ)。各型病毒性肝炎所致胆汁淤积性肝病 推荐:①各型病毒感染均可引起胆汁淤积型肝炎,成人以HBV、HEV为主,长期重度黄疸不退提示预后不良(Ⅲ);②治疗上可选用SAMe、UDCA以及中西医结合治疗(Ⅱ);③在排除禁忌证情况下,可短程使用肾上腺皮质激素,但要密切监测其不良反应(Ⅲ)。酒精性肝病合并胆汁淤积 推荐:①慢性酒精性肝病合并肝内胆汁淤积提示预后不良(Ⅱ);②戒酒是酒精性肝病最主要的治疗措施,同时应重视营养支持治疗(Ⅲ);③腺苷蛋氨酸可以改善酒精性淤胆性肝病的的临床症状和生化指标,长期治疗可延长生存期或延迟肝移植(Ⅰ),多烯磷脂酰胆碱对酒精性肝病患者有防止组织学恶化的趋势(Ⅰ),甘草酸制剂,水飞蓟素类、多烯磷脂酰胆碱和还原型谷胱甘肽等药物有不同程度的抗氧化,抗感染、保护肝细胞膜及细胞器等作用,临床应用可改善肝脏生物化学指标(Ⅱ);④合并胆汁淤积的重症病例,如果MDF评分> 32,且排除胃肠道出血、细菌感染等激素禁忌证,推荐使用肾上腺皮质激素治疗(Ⅰ)。
乙肝患者妊娠前后抗病毒治疗策略 医脉通 2014-08-06乙型肝炎一直是肝硬化、肝细胞癌和肝移植的首要诱因。妊娠期慢性乙肝的管理具有挑战性。尽管乙肝妈妈生的宝宝可以进行免疫预防,但是围产期HBV母婴传播仍然存在。最新的数据表明,高病毒血症妈妈孕晚期开始抗病毒治疗可以避免宝宝免疫预防的失败。可获得的药物安全性数据表明,拉米夫定,替比夫定和替诺福韦在怀孕期间使用通常是安全的。为了尽量减少胎儿暴露于抗病毒药物,在怀孕期间的抗病毒治疗应限制在一组经选择的伴有肝硬化、高乙肝病毒载量,或有免疫预防失败史的患者。选择性剖宫产可减少HBV母婴传播的危险性。对于计划怀孕或怀孕早期的女性,妇产科医生、胃肠病学家和初级保健医生的沟通和随访是很重要的。近期发表在《Front.Med》的一篇综述回顾总结妊娠前、妊娠中和妊娠后乙肝病毒感染的特点;增加母婴传播风险的因素;在怀孕期间抗病毒药物的安全性;在选定的病例中行剖腹产的潜在作用。本文节选其中计划妊娠前后的抗病毒治疗策略及抗病毒药物的安全性编译如下,以飨读者。文献阅读:Current recommendations of managing HBV infection in preconception or pregnancy .pdf对于准备怀孕的女性,一般来说,适用图1和图2所示的诊治流程和规则。在免疫清除或免疫再活化期、表现为高病毒血症、转氨酶异常,和/或有组织学活动性疾病的患者,具有开始抗CHB抗病毒治疗的适应证(图1)。已知HBV复制存在于卵母细胞和病毒血症母亲的胚胎。高病毒血症女性在HBeAg消失(血清转换)后的HBV-DNA复制水平往往降低。因此,在受孕前考虑在有限时间内进行干扰素治疗以达到HBeAg消失的目的是值得的。图1. 慢性活动性HBV合并妊娠患者的抗病毒治疗干扰素具有潜在致堕胎的可能。进行干扰素治疗的患者应尽量采用避孕措施防止意外怀孕,直至干扰素治疗停止之后6个月。另一种方法是在受孕前采取B类抗病毒治疗来抑制HBV复制,如果没有晚期产妇疾病或肝炎发作的证据,在怀孕期间考虑停止服药。处于CHB免疫清除或再活化阶段的孕妇可以在产后重新进行抗病毒治疗,除非在妊娠末三个月有必要使用抗病毒药物来预防MTCT。图2. 慢性非活动性HBV合并妊娠患者的抗病毒治疗CHB免疫耐受期或非活性期(低复制)的患者,可以不经处理进行监控,直到妊娠末三个月(图2)。如果28周时病毒负荷大于106拷贝/ml;有免疫预防失败的产子病史;或产妇有早产史,应该在妊娠末三个月开始时进行抗病毒治疗。对于这样的患者,TDF单一疗法是首选用药。如果没有TDF,LdT 或LAM也是可以接受的选择。如果不需要哺乳或正计划进行哺乳,可以在产后4周停止抗病毒治疗(图1和2)。治疗中断3个月内应密切监测产妇转氨酶和HBV DNA水平。肝炎发作患者应持续随访并评估治疗需要。CHB和肝硬化产妇存在孕期和围生期并发症包括胎儿死亡和孕妇肝功能失代偿的高风险,了解这一点是很重要的。一般情况下,所有CHB和肝硬化患者应进行抗病毒治疗,不论其病毒载量或转氨酶水平。肝硬化产妇的抗病毒治疗,推荐在整个孕期持续进行,以减少因病毒发作引起肝代偿失调的风险。对于急性乙型肝炎发作(ALT> 10倍正常上限或5倍基准值)、有或无肝功能失代偿的孕妇,TDF是在整个妊娠使用的首选药物。抗病毒治疗未控暴露的潜在安全问题不应妨碍进行抗病毒治疗,抗病毒治疗对于产妇和胎儿可能是救命的。表1为FDA关于抗HBV药物的妊娠风险种类说明:
5、内分泌与代谢性疾病5.1 甲状腺功能异常5.1.1 概述与机制IFNα治疗可通过自身免疫和非自身免疫机制导致甲状腺功能异常。在自身免疫机制中,IFNα可增加细胞表面主要组织相容性复合体(MHC)1表达并诱发自身抗体形成,患者常伴抗-甲状腺过氧化物酶抗体(TPoAb)和抗-甲状腺球蛋白抗体(TGAb)阳性;非自身免疫机制可能与IFNα对甲状腺直接作用相关,表现为破坏性甲状腺炎和非自身免疫性甲状腺功能减退,TPoAb和TGAb均为阴性。甲状腺功能异常以甲状腺功能低下最为常见。接受IFNα治疗的CHC患者中约40%产生抗-甲状腺抗体,15%发展为临床型甲状腺疾病。TPoAb或TGAb阳性患者在IFNα治疗中有60%发生甲状腺疾病,而抗-甲状腺抗体阴性患者中发生率则低于15%,治疗前TPoAb或TGAb阳性者更易发生持续性甲状腺疾病。5.1.2 临床表现根据患者甲状腺功能指标[总三碘甲状腺原氨酸(TT3)、总甲状腺素(TT4)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺素(TSH)]异常,且出现相应甲状腺功能亢进或低下的临床表现可诊断为相应的甲状腺功能异常。患者可出现以下甲状腺疾病病:(1)Graves病:全身高代谢表现,出现弥漫性、对称性、无痛性甲状腺肿,单纯性或浸润性突眼;(2)桥本甲状腺炎:甲状腺自身抗体和甲状腺功能减退,伴或不伴甲状腺肿大;(3)部分患者可出现TPoAb或TGAb阳性和甲状腺功能指标异常,但并未出现临床症状;(4)非自身免疫型甲状腺疾病,表现为破坏性甲状腺炎和甲状腺功能减退。尤须注意破坏性甲状腺炎患者可由甲状腺功能亢进转为甲状腺功能低下。5.1.3 临床处理(1)对所有IFNα治疗者,尤其是CHC患者,在IFNα治疗前均须进行甲状腺功能TPoAb和TGAb检测,并结合甲状腺B超进行甲状腺疾病的诊断;(2)在IFNα治疗前有甲状腺功能异常者应在内分泌专科医师指导下,在IFNα治疗前进行相应治疗,在甲状腺功能异常得到有效控制后再开始IFNα治疗;(3)治疗期间应密切监测甲状腺功能,同时监测TPoAb和TGAb,若发现TPoAb和(或)TGAb阳性,建议继续监测甲状腺功能及临床症状;(4)甲状腺功能亢进者可在专科医师指导下口服甲巯咪唑或丙硫氧嘧啶进行治疗,甲状腺功能低下者可口服甲状腺素进行替代治疗;(5)可控制的甲状腺功能异常者可继续IFNα治疗,不能控制的甲状腺功能亢进者如伴甲状腺毒症的Graves病患者,尤其发生甲状腺危象时须立即终止IFNα治疗;(6)甲状腺功能减退者一般口服左甲状腺素钠片并调整剂量后,大多甲状腺功能可正常,很少因此终止IFNα治疗;(7)仅TSH异常而不伴FT3、FT4、TT3、TT4异常的亚临床甲状腺功能减退或亢进者,可暂不处理并继续观察。(8)停止IFNα治疗后,如TPoAb、TGAb持续阳性则预示可能发展为甲状腺功能不全。5.2 糖尿病5.2.1 概述与机制IFNα可诱导对胰岛β细胞的自身免疫性损伤而诱发糖尿病。约50%诱发的糖尿病患者在治疗前可检测到胰腺自身抗体。PEG-IFNα治疗可诱使0.1%-0.7%CHC患者发生糖尿病。须注意,因肝脏为重要的糖代谢器官,部分患者尤其是CMC患者在IFNα治疗前即已存在糖尿病,IFNα治疗可使糖尿病加重亦可因抗病毒治疗过程中肝功能得到改善而有助于糖尿病的控制。5.2.2 临床表现IFNα治疗过程中糖尿病的诊断参照普通人群诊断标准,但患者往往缺乏糖尿病典型症状,必要时可请内分泌专业医师协助诊断。5.2.3 处理(1) IFNα治疗前应对患者进行空腹和餐后血糖检测;(2)IFNα治疗期间定期监测,对有糖尿病家族史及肥胖者,即使空腹血糖正常,也应于IFNα治疗中每2个月复查空腹血糖和糖化血红蛋白水平;(3)治疗前即发生糖尿病的患者,应在IFNα治疗前治疗糖尿病,待有效控制后再开始IFNα治疗;(4)已诊断为糖尿病者应在饮食控制和适量运动基础上,血糖轻度升高者可选择对肝损害较轻的口服降糖药物,口服药物不能有效控制者应使用胰岛素,而血糖严重升高者则首选胰岛素注射治疗;(5)药物治疗不能控制的血糖升高或出现急性并发症如糖尿病酮症酸中毒或高渗性非酮症糖尿病昏迷者须停用IFNα。6、其他少见不良反应6.1 间质性肺病(1)概述与机制: IFNα诱发间质性肺病的发病机制尚不明确,可能与自身免疫和变态反应相关。IFNα治疗相关的肺部并发症较少见,但为严重不良反应之一,应引起高度重视.(2)临床表现:IFNα治疗中常出现干咳和气促等呼吸系统症状,发生率分别为24%和26%。少数患者结合相应影像学和肺功能检查可诊断为间质性肺炎、结节病等弥漫性肺病。IFNα治疗CHC而诱发间质性肺炎常见于IFNα治疗初始12周内,多见于老年患者;(3)临床处理:①IFNα治疗前行双肺影像学检查,以排除潜在或已存在的肺部病变;②IFNα治疗中出现持续性咳嗽、发热和呼吸困难者,应进步行胸部x线或CT检查;③患者出现持续并进行性加重的咳嗽、咳痰,甚至呼吸困难,应经影像学检查,一旦诊断为间质性肺炎则必须停止IFNα治疗,并请呼吸科专业医师协助诊治;④对干咳明显而无胸肺影像学改变者,可使用抗组胺药物治疗,对不能控制症状者可在无激素使用禁忌证情况下使用低剂量激素。6.2 视网膜病变(1)概述与机制: IFNα所致视网膜病变较为少见。大多视网膜病变并不代表视力丧失。所致视网膜出血可能与IFNα所致血管痉挛、免疫复合物在视网膜脉管系统沉积等有关,常继发于视网膜缺血、糖尿病、高血压等全身疾病;(2)临床表现可表现为视网膜出血、棉绒斑、色觉丧失,偶见失明。更少见的为视网膜动脉或静脉阻塞。典型的视网膜病变包括后极视乳头周围大量棉绒斑和火焰状出血,浅层呈线状或盘状出血,对视力无显著影响,呈现症状与体征分离状态,但若病变波及黄斑及视神经,则可导致视力明显下降。患者可为单侧或双侧视网膜病变。IFNα也可对视神经有直接毒性,导致类似视神经炎的视力模糊。尚无证据表明IFNα可导致青光眼。IFNα所致眼部并发症常发生于视网膜后极部,多于IFNα治疗1、3个月时发生;(3)临床处理:对患有糖尿病和高血压的患者,应于IFNα治疗前行限底检查,眼底病变严重者需慎用IFNα。建议患者视物不适尤其视力下降时,应警惕视觉障碍并及时进行眼科检查和治疗,必要时停用IFNα。棉绒斑和视网膜出血常可在IFNα治疗中或治疗后自发缓解。6.3 体质量减轻(1)概述与机制:IFNα治疗过程中,19.7%患者可出现体质量下降(可下降5-10%)。可能与食欲下降、恶心、腹泻、甲状腺功能异常、糖尿病等多种不良反应相关。(2)临床表现:体质量下降较快者在IFNα治疗第1周常出现食欲下降。多数患者在治疗第24周后出现体质量逐渐下降。(3)临床处理,患者可少食多餐饮食宜少而精,应保证必需的蛋白质、脂肪、碳水化合物以及维生素摄人。规律作息,养成良好的作息习惯。患者体质量下降一般并不影响正常的学习、生活、工作,因而可继续IFNα治疗(Bl)。对体质量下降过于明显且短期内显著下降者,应排除甲状腺功能亢进、恶性肿瘤和其他特殊疾病。6.4 腹泻 少数患者在治疗过程中出现腹泻,具体机制尚未明确,推测可能与肠道功能紊乱有关。如患者在IFNα治疗期间发生腹泻,首先应进行粪便常规、潜血、甚至细菌学检查,伴体质量明显下降者须进行肠镜检查以排除结肠器质性病变、炎症性肠病和感染性腹泻后,继续IFNα治疗。IFNα治疗期间宜进食易消化食物,口服生态制剂,腹泻明显者可应用止泻药物。6.5 脱发 IFNα可使约30%患者出现可逆性脱发,多数表现为头发稀疏,不可逆性光秃和自身免疫性斑秃虽可发生,但较为少见。脱发主要发生在应用IFNα3个月后,且与药物剂量相关。脱发为过性且在脱发过程中即可伴毛发再生。目前尚无有效预防脱发的措施。可减少洗头频率及对头发的摩擦,避免使用化学性洗发液和烫发。脱发不影响IFNα治疗,脱发明显而影响美观者可配戴假发。停用后3-6个月可恢复生发。(Bl)6.6 其他其他少见IFNα不良反应如听力丧失和耳鸣,在並通IFNα和PEG-IFNα联合利巴韦林治疗中也可见到,具体机制尚未明确,可能与IFNα直接耳毒性、自身免疫性或血液系统改变相关。若中断IFNα治疗,听力丧失并不能完全恢复;继续IFNα治疗则可使症状恶化(B1)。IFNα应用期间也可发生口腔溃疡,可能与自身免疫反应相关,如患者无法耐受,CHB患者建议停用IFNα,CHC患者如无激素使用禁忌证,则在知情同意后可口服强的松5mg,1次/d。如出现急性胰腺炎,考虑与自身免疫反应有关,建议停用IFNα。(Bl)临床最常见仅自身抗体阳性而无临床表现的患者,尤其是CHC患者并非IFN治疗禁忌证,需在IFNα治疗过程中严密监测是否发生自身免疫性疾病,一旦出现不可控制的自身免疫性疾病应立即停用IFNα。摘自:临床肝胆病杂志第30卷第11期
2、外周血细胞下降2.1 概述与机制在IFNα治疗所致的外周血细胞下降中,以中性粒细胞和血小板下降最为明显,其发生机制尚未完全明确,可能与IFNa对骨髓祖细胞增殖的直接抑制有关,也可能与粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或巨噬细胞粒细胞集落刺激因子(GM-CSF)分泌下降有关。此外,IFNα所致中性粒细胞计数下降可能与患者基因多态性,即IFNα信号通路基因的单核苷酸多态性(SNP)有关,故表现为个体差异。2.2 临床表现中性粒细胞显著下降常发生在治疗2-314d(平均47d),且低体质量患者可能下降程度更加明显。如患者中性粒细胞下降幅度为100%,其中第1周下降约20%,治疗2周下降40%-60%,治疗12周达最低水平。中性粒细胞下降呈剂量依赖,常为IFNα剂量调整的最主要原因,约22%患者因中性粒细胞下降而须调整剂量。但目前尚无证据表明IFNα所致中性粒细胞下降可增加细菌感染率。血小板计数下降更多见于IFNα联合利巴韦林治疗的CHC患者,血小板计数与基线相比可下降42%,与中性粒细胞下降相似,在治疗12周降至最低水平,9.3%患者下降至<50000/ul,2.8%患者下降至<25000/ul;9.3%血小板计数为25000/ul-50000/ul和33.3%血小板计数<25000/ul患者发生出血,但严重出血很少见。2.3 临床处理(1)聚乙二醇干扰素(PEG-IFNα)α-2a产品说明书指出,外周血中性粒细胞计数<0.75×109/L者须调整IFNα剂量,而<0.5×109/L者须停止IFNα治疗。Soza等研究表明,虽然18%IFNα长期治疗者发生细菌感染,但与中性粒细胞计数下降无显著相关性,故认为中性粒细胞下降者可使用升白细胞药物而无须停药。但Puoti等队列研究发现中性粒细胞下降与呼吸道感染相关,中性粒细胞下降的CHC患者使用升白细胞药物较降低IFN剂量疗效更佳。因此,推荐中性粒细胞显著下降者可注射重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)注射液,也可口服升白细胞药物,尤其对于免疫功能低下或抑制者,G-CSF的应用可能更加重要。(2)PEG-IFNα产品说明书指出:PEG-IFNα治疗期间血小板计数为25000~50000/ul者须减少PEG-IFNα剂量,而<25000/ul者须停止PEG-IFNα治疗。而在急性粒细胞白血病的诱导化疗中,仅血小板计数低于10000/ul且有显著出血者须输注血小板进行治疗。IFNα治疗CHC,即使患者血小板计数<50000/ul,甚至<25000/ul者,严重出血发生率也极低。因此,在无其他抗病毒方案可选择,并且患者充分知情同意的情况下,即使患者血小板计数<25000/ul,也可在严密监测下降低IFNα剂量进行治疗,而非盲目停药。如血小板计数<20000/ul,即使仅伴皮肤黏膜出血,建议持谨慎态度,必要时考虑停用IFNα。需特别指出,IFNα本身所致的中性粒细胞和血小板计数下降常为渐进性,临床实践中出现快速或急剧中性粒细胞血小板计数下降,包括血红蛋白下降,应考虑为IFNα所致的自身免疫性溶血或血小板下降,三系急速下降者还应考虑再生障碍性贫血。IFNα治疗期间一旦出现急剧的白细胞、血小板计数和血红蛋白下降,应立即停止IFNα治疗并请血液科医师进行诊治。3、神经精神系统3.1 概述与机制IFNα可通过改变中枢肾上腺素、5-羟色胺、阿片样物质和神经内分泌因子分泌,诱导患者发生或加重抑郁和其他精神神经系统的不良反应。CHC患者精神异常发生更为常见,与HCV诱导IL-1β和IFNα表达有关。3.2 临床表现IFNα治疗所致的精神神经系统不良反应包括急性精神紊乱、抑郁、精神恍惚、焦虑、烦躁等,偶尔也有欣快感。神经系统并发症包括癫痫样发作、脑白质病、动眼神经麻痹、三叉感觉神经病变等。急性精神紊乱常见于大剂量IFNα治疗中,抑郁多见于CHC患者,发生率约为21%~58%,常发生于IFNα治疗2个月后,3个月后达高峰,而焦虑在第3-4个月达高峰。3.3 临床处理(1)精神疾病发生率与治疗前危险因素、IFNα剂量和治疗时间相关。IFNα治疗前应仔细询问患者的精神疾病史及家族史,对有此类病史的患者进行蒙哥马利一艾森贝格抑郁量表评分;(2)IFNα治疗过程中出现情绪低落、焦虑和易怒的患者,应及时请心理专科医师进行评估和诊治,症状严重者或伴自杀或伤害他人倾向时应及时停用IFNα(Al);(3)药物治疗不能控制的抑郁或躁狂患者应及时停用IFNα;(4)治疗前应由心理专科医师对高危患者进行评估,在充分知情同意的前提下谨慎使用IFNα,并由心理和精神科专科医师及家人进行严密监测,目前尚无证据表明高危险人群预防用药可获益(Bl)。IFNα相关神经精神症状预后良好,多数患者经抗抑郁药物治疗可较快得到缓解。停用后,其相应精神症状可于数周至3个月缓解。因再次应用还会出现IFNα相关神经精神症状,故因严重精神神经不良反应而停药者,不建议再次使用。4、皮肤黏膜病变4.1 概述与机制IFNα治疗中出现皮肤黏膜病变可能与IFNα所致皮肤变态反应和自身免疫反应有关,尤其在慢性HCV感染者和变态反应疾病患者中。4.2 临床表现IFNα所致的皮肤黏膜病变以皮疹最为常见,常表现为非特异伴瘙痒的皮疹,其他表现有注射部位红斑、皮肤溃烂、口腔黏膜溃烂和口唇炎等。4.3 处理(1)皮疹伴瘙痒:避免食用海鲜或辛辣等易过敏或加重病情的食物,避免使用强有力的皮肤去污剂,可予炉甘石洗剂、含糖皮质激素成分的乳膏涂抹,亦可口服抗组胺类药物(Bl);(2)对常规药物不能控制的皮肤黏膜病变,在无激素治疗禁忌证下,可口服低剂量激素治疗;(3)药物不能控制和严重影响患者生活质量的皮肤黏膜病变,也应停止IFNα治疗并请皮肤专科医师协助诊治。一般皮疹可在停用后4~7周逐渐消失。